Une étude majeure accrédite la thèse d’une origine infectieuse d’Alzheimer

Atlantico : Des travaux récents mettent en avant la probable responsabilité d’une inflammation chronique des gencives dans la survenue de la maladie d’Alzheimer, en évoquant plus particulièrement le rôle de la bactérie appelée Porphyromonas gingivalis. Est-ce bien le cas et qu’en est-il ?

Stéphane Gayet : La maladie d’Alzheimer fait de plus en plus souvent l’objet de l’actualité. Elle est devenue, non seulement une cause nationale, mais une cause mondiale qui concerne tous les pays à haut niveau de vie ayant une espérance de vie élevée. Cette maladie insidieuse, irréversible et incurable, stimule formidablement la recherche. Des bénéfices mirifiques sont prévisibles pour le premier laboratoire qui commercialisera un médicament réellement efficace et un prix Nobel est en perspective pour récompenser toute découverte représentant une avancée décisive sur ce sujet.

Avec la maladie d’Alzheimer et bien d’autres, nous avons dû revoir notre conception des maladies

Des décennies durant, la classification (nosographie) des maladies était essentiellement moniste : une cause, un processus et une maladie ; on considérait que chaque maladie avait une cause qui agissait selon un processus ou mécanisme de telle sorte que la pathologie survenait. On distinguait ainsi – et c’est encore le cas aujourd’hui – les maladies infectieuses, auto-immunes, inflammatoires, cancéreuses, métaboliques, toxiques, génétiques, dégénératives… Cette conception réductrice et même un peu simpliste était issue de la découverte des microorganismes en cause dans les maladies infectieuses (un agent microbien, une porte d’entrée dans le corps humain, un processus ou encore mécanisme pathogène, une maladie) ; elle pouvait certes expliquer (mais apparemment, en première approche) la variole, la diphtérie, la grippe, la tuberculose, le choléra, le tétanos, la rougeole, la coqueluche, etc.

Aujourd’hui, nous n’en sommes plus là : toutes les maladies de cause « simple » ont déjà été identifiées. Les maladies avec lesquelles on a tant de mal à progresser sont des maladies complexes, multi causales et multifactorielles (on fait toujours une différence entre une cause et un facteur favorisant encore appelé facteur de risque). Ce qui revient à dire que toutes ces maladies complexes sont un peu infectieuses, un peu auto-immunes, donc inflammatoires, un peu métaboliques, un peu toxiques, un peu génétiques, un peu dégénératives… Le concept moniste de chaque maladie est de ce fait totalement suranné. C’est aussi une façon de donner raison à tout le monde, mais sans intention démagogique aucune.

Pour chaque maladie, il faut dès lors rechercher quelques causes principales et toute une kyrielle de facteurs favorisants. D’où la lenteur des progrès de la recherche, son coût et l’impossibilité d’avancer sans le recours à des outils numériques de plus en plus élaborés et puissants ; la recherche est par voie de conséquence de plus en plus spécialisée, avec la nécessité et aussi la difficulté de faire la synthèse des travaux de recherche (synthèse qui est en elle-même un travail laborieux).

Les causes infectieuses et inflammatoires de la maladie d’Alzheimer : très étudiées depuis plusieurs années

On a beaucoup étudié le rôle possible des métaux lourds dans cette maladie. Depuis plusieurs années, le rôle très probable de plusieurs agents infectieux a le vent en poupe, accrédité par des études de plus en plus précises. Quand on a commencé à étudier au microscope le cerveau de personnes décédées de maladies dites « dégénératives », quelle ne fut pas la surprise des anatomopathologistes d’y trouver des microorganismes (des virus, mais aussi des bactéries), car on considérait que la fameuse barrière hémato-encéphalique protégeait plutôt bien le cerveau de telles intrusions. C’est une réalité : la présence de microorganismes dans le cerveau est loin d’être exceptionnelle, mais ils sont normalement en latence. Il n’en reste pas moins vrai que certains déterminent des maladies chroniques évolutives (neurosyphilis, neuro-borréliose de Lyme…).

Toujours est-il que plusieurs agents microbiens ont déjà été incriminés comme pouvant participer au processus morbide de la maladie d’Alzheimer.

La dent et les structures qui l’entourent : un appareil complexe et très vulnérable

La dent est formée de trois structures minéralisées : l’émail, la dentine et le cément. La dentine (ou ivoire) est la structure principale de la dent ; elle est épaisse, bien vivante et sensible (c’est en somme l’âme de la dent). L’expression couramment employée « les petits os de la bouche » à propos des dents est impropre, car la dentine n’est pas de l’os (elle est plus dure et plus résistante que le véritable tissu osseux). Le cément est une enveloppe protectrice, résistante et adhérente, dont le rôle est tout aussi vital.

Schéma de dent

La dentine est recouverte par l’émail – la structure du corps qui est de loin la plus minéralisée et de ce fait la plus dure et la plus résistante – au niveau de la « couronne dentaire » et par le seul cément au niveau de la racine dentaire. ; c’est le collet qui sépare la couronne de la racine : il s’agit d’une zone particulièrement vulnérable et critique. Les dents sont enchâssées dans « l’os alvéolaire » (le maxillaire supérieur en haut, le maxillaire inférieur ou mandibule en bas) ; cet os alvéolaire est lui-même en continuité avec « l’os basal » du maxillaire supérieur et de la mandibule ; mais son existence est entièrement conditionnée par la présence des dents : il se résorbe en cas d’édentation, d’où une modification morphologique.

Chaque racine dentaire est très solidement attachée à l’os alvéolaire – par l’intermédiaire du cément – grâce au ligament alvéolo-dentaire appelé « desmodonte ». Enfin, la gencive (muqueuse) est pour partie attachée à l’os alvéolaire, pour partie libre, autour du collet des dents.

Pourquoi ces précisions physiologiques et anatomiques ? Elles permettent de bien s’imprégner de l’importance capitale de l’appareil dentaire, de sa vulnérabilité et de la nécessité d’en prendre soin quotidiennement et de façon bien appropriée.

Le parodonte et les parodontopathies ; leur lien probable avec la maladie d’Alzheimer

Le parodonte (qui signifie « autour de la dent ») est constitué de l’ensemble des tissus qui entourent la dent : il comprend donc le cément (il fait partie de la dent), le ligament alvéolo-dentaire ou desmodonte, l’os alvéolaire et la gencive.

C’est une région particulièrement vulnérable et critique.

On connaît aujourd’hui la fréquence et la dangerosité des parodontopathies. Elles sont distinguées en atteintes purement gingivales (gingivites) et en atteintes de l’ensemble du parodonte (parodontites).

Le facteur étiologique (causal) principal des parodontopathies est la « plaque dentaire bactérienne » : il s’agit d’une couche visqueuse de couleur blanc-jaunâtre ; c’est une structure de type « biofilm » ; elle peut être à la fois sus-gingivale (donc par-dessus la gencive) et sous-gingivale ; si la plaque dentaire perdure, elle se minéralise et se transforme dès lors en tartre.

Les gingivites et les parodontites ont une étiologie (cause) bactérienne bien établie ; plusieurs espèces bactériennes sont en cause, en fonction de l’âge et des lésions favorisantes. Il va de soi que leur prévention procède d’une bonne hygiène bucco-dentaire : ne pas manger en dehors des repas et se brosser correctement les dents après chaque repas pour l’essentiel.

La bouche est le siège d’un écosystème microbien (microbiote) très particulier, assez complexe, lié au fait qu’elle forme un environnement favorable aux microorganismes vivants (chaleur, humidité, nutriments, pH) et qu’elle comporte plusieurs structures anatomiques variées (joues, palais, langue, région sublinguale, dents, parodontes, sillons gingivaux…).

Sur ces diverses structures anatomiques, certaines espèces bactériennes vont pouvoir adhérer et former progressivement un biofilm qui, s’il n’est pas éliminé rapidement par une hygiène bucco-dentaire correcte, va déterminer des pathologies.

Il n’existe pas un biofilm buccal, mais autant de biofilms buccaux que de structures anatomiques différentes ; chacun des biofilms est composé de plusieurs espèces bactériennes qui vivent en synergie (c’est-à-dire qu’elles se potentialisent entre elles). En pratique, ces biofilms buccaux sont difficiles à éradiquer, car ils sont très adhérents, formés de plusieurs strates ou couches, et ils se reconstituent rapidement après élimination (partielle, forcément).

C’est ainsi que la bactérie Porphyromonas gingivalis se trouve souvent associée à Streptococcus gordonii. La première est un bacille (bâtonnet) court, à coloration de Gram négative et strictement anaérobie (cela précise qu’il est tué par l’oxygène, ne pouvant donc vivre qu’en son absence). Cette bactérie P. gingivalis est trouvée chez environ un quart des individus bien portants ; son réservoir semble se situer au niveau du sillon gingival : c’est pratiquement la seule zone buccale ou il existe une ambiance d’anaérobiose (absence d’oxygène). Cette espèce bactérienne est aujourd’hui bien connue des dentistes, car on considère qu’elle est en cause dans les parodontopathies, qui constituent un problème tout à fait majeur et mondial de santé publique : près de 20 % de la population des pays industrialisés souffrirait en effet de parodontopathie ; il n’est pas inutile de préciser que la longue histoire naturelle d’une parodontopathie se termine par l’élimination de la dent.

Cette bactérie P. gingivalis est aujourd’hui connue comme dotée de « facteurs de virulence », qui sont en quelque sorte des armes offensives et défensives faisant partie de son arsenal pathogène ; elle produit de plus plusieurs protéines toxiques appelées des « gingipaïnes » et qui sont transportées après leur synthèse jusqu’à la surface de la bactérie : on connaît à ce jour trois gingipaïnes (la lysine gingipaïne, l’arginine A gingipaïne et l’arginine B gingipaïne). Ces gingipaïnes, protéines toxiques de surface, donnent à la bactérie des propriétés d’adhésion et de protéolyse (activité enzymatique : dégradation des protéines). Grâce à elles, cette bactérie adhère bien aux différents tissus de la bouche et peut y dégrader leur matrice protéique (constituée de fibrinogène et de collagène) qui les protège, ce qui permet leur invasion, en particulier celle des gencives. De surcroît, cette bactérie est douée de propriétés immunosuppressives locales : elle inhibe certaines fonctions immunitaires et a une action bloquante sur le système du complément (le système du complément est constitué d’une vingtaine de protéines plasmatiques – du sang – qui sont activées en cascade dans certaines circonstances pathologiques : l’activation du complément déclenche des processus inflammatoires et de défense vis-à-vis des agents infectieux, dont l’opsonisation des bactéries qui consiste à les préparer à être phagocytées – digérées – par les globules blancs).

De ce fait, si les conditions locales le permettent (biofilm, tartre, autres lésions), cette bactérie P. gingivalis peut d’une part envahir la muqueuse gingivale et la dégrader ainsi que les autres constituants du parodonte, et d’autre part passer dans le sang (« translocation ») et migrer dans différents organes du corps humain, puis y adhérer dès l’instant où les cellules de ces organes comportent des sites d’adhésion compatibles avec les adhésines bactériennes (protéines toxiques de surface). On peut donc concevoir qu’elle puisse, à la faveur d’une inflammation d’origine quelconque, franchir la fameuse barrière hémato-encéphalique et ainsi se retrouver dans le cerveau.

Or, la présence de P. gingivalis avait été détectée, il y a quelques années, dans le cerveau d’individus atteints de la maladie d’Alzheimer, mais on n’avait encore pas pu montrer sa responsabilité dans la survenue de cette maladie. Et c’est une étude récente qui a étudié de façon approfondie les relations étroites qui existent entre la bactérie en question et le processus de constitution des lésions de la maladie d’Alzheimer ; le tissu cérébral de patients décédés, le liquide céphalorachidien (LCR) et la salive de patients vivants ou décédés – et tous atteints de cette maladie – ont été analysés.

Explications sur les « plaques séniles » ou « plaques amyloïdes », le « peptide A bêta amyloïde » et la « protéine tau ».

Les résultats de cette étude constituent un découverte capitale : on trouve dans le cerveau « Alzheimer » des gingipaïnes groupées au niveau des amas de protéine tau (voir le lien ci-dessus) ; le cerveau « Alzheimer » est beaucoup plus riche en gingipaïnes qu’un cerveau exempt de cette maladie ; il y a une corrélation positive entre la teneur du cerveau malade en protéine tau et sa teneur en gingipaïnes. Il faut rappeler que la présence de « protéine tau hyperphosphorylée » est en lien avec l’existence de signes de démence (cette protéine tau anormale s’accumule à l’intérieur des neurones et provoque leur dégénérescence dite « neurofibrillaire »).

De surcroît, dans le cerveau d’individus âgés et apparemment sans maladie d’Alzheimer, la même corrélation positive se retrouve entre la teneur en protéine tau et celle en gingipaïnes : cela accrédite le fait que la maladie d’Alzheimer comporte une longue phase de latence asymptomatique dite « préclinique » et en même temps va dans le sens d’une possible action préventive avant l’apparition des premiers signes de démence. Par ailleurs, l’ADN (génome) de P. gingivalis a été retrouvé dans la salive et le liquide céphalorachidien (LCR) de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

L’étape suivante de cette étude a consisté à prouver que les gingipaïnes étaient toxiques pour la « protéine tau » : en effet, elles la dégradent (action protéolytique prouvée sur cette protéine) ; et l’idée poursuivie était la suivante : au cours de la maladie d’Alzheimer, des amas de « protéine tau » altérée s’accumulent à l’intérieur des neurones, ce qui induit de façon plus ou moins rapide leur dégénérescence et leur mort : ce serait peut-être les gingipaïnes de P. gingivalis qui seraient à l’origine de l’altération de la « protéine tau », et la « protéine tau » altérée s’accumulerait ensuite dans les neurones.

De fil en aiguille, en poursuivant cette idée, les chercheurs ont essayé d’inactiver les gingipaïnes toxiques de P. gingivalis. Ils ont utilisé pour ce faire un inhibiteur irréversible de ces protéines enzymes que sont les gingipaïnes : les gingipaïnes ainsi inactivées et mises en présence de « protéine tau » ne la dégradent pas. La suite est logique : il s’agissait de produire des petites molécules – candidats à devenir des médicaments curatifs – capables d’inhiber spécifiquement les gingipaïnes de P. gingivalis ; c’est chose faite, et l’administration orale à la souris d’un inhibiteur de gingipaïne est efficace vis-à-vis de l’infection cérébrale à P. gingivalis et, qui plus est, pour prévenir la perte de neurones, notamment dans la zone cérébrale déterminante pour la mémoire, la zone dite de l’hippocampe ou corne d’Ammon (nom dû à la forme de cette zone clef qui se trouve dans le lobe temporal). Nous en sommes donc à la phase de production et d’essai des premiers anti-gingipaïnes ou inhibiteurs de gingipaïnes, avec déjà des résultats favorables.

Il existe déjà un premier candidat médicament qui est dénommé COR 388 (sa structure n’a pas encore été dévoilée par la société américaine Cortexyme qui travaille sur ce dossier).

Parallèlement, les chercheurs ont travaillé dans le but de prouver la pathogénicité de la bactérie P. gingivalis : ils ont alors administré par voie orale à des souris, différentes doses de P. gingivalis. À partir d’une certaine dose, ils ont pu mettre en évidence dans le cerveau des souris la formation de lésions cérébrales (« infiltrats »), ainsi que l’apparition d’une molécule qui est connue pour être un marqueur spécifique (A bêta 1-42) de la maladie d’Alzheimer ; A bêta 1-42 est une molécule qui est élaborée par le système immunitaire en réponse au processus tissulaire pathologique de la maladie d’Alzheimer. Cette découverte devait conduire à vérifier qu’il existait un lien entre la présence de la bactérie P. gingivalis et la production de cette molécule, ce qui a été fait en partie : A bêta 1-42 possède une activité antibactérienne sur P. gingivalis (cette activité est toutefois montrée in vitro, c’est-à-dire au laboratoire ; in vivo, c’est-à-dire dans le cerveau, elle n’est évidemment pas efficace, sans quoi la maladie n’existerait pas : le système immunitaire fait ce qu’il peut, mais il est dépassé). Pour essayer de comprendre pourquoi A bêta 1-42 est inopérant pour débarrasser le cerveau de la bactérie P. gingivalis, on a essayé des traitements antibiotiques efficaces (in vitro) sur les bactéries anaérobies comme celle-ci : le métronidazole (FLAGYL) est l’un des plus utilisés en médecine ; or, il ne permet pas d’éliminer la bactérie du cerveau, et malgré le fait qu’il franchit la barrière hémato-encéphalique.

Une chose est certaine à présent : cette bactérie de la bouche joue un rôle manifeste dans le développement de cette terrible maladie d’Alzheimer. Mais comment lutter contre elle ?

Localement, dans la bouche, on a essayé de l’éradiquer avec de l’oxygène (bactérie strictement anaérobie) ; on a injecté de l’eau oxygénée dans les gencives infectées, mais cela n’a eu qu’un effet limité. On a cherché du côté des vaccins : des essais ont été faits avec des vaccins dirigés contre P. gingivalis, afin de soigner la parodontite ; ils n’ont pas été très concluants et leur impact sur la prévention de la maladie d’Alzheimer n’est pas connu.

Une autre piste de recherche porte sur la stimulation des lymphocytes de type T (dits « dépendants du thymus ») par les gingipaïnes : une équipe australienne a déposé un brevet en Europe sur ce que ses chercheurs ont déjà obtenu. L’occasion est donnée de préciser que l’immunité anti-infectieuse ne se résume pas – et très loin de là – à la production d’anticorps ou immunoglobulines : dans l’esprit commun, se défendre contre un microorganisme équivaut à produire des anticorps, ce qui est extrêmement réducteur (ils sont surtout efficaces dans les infections virales, beaucoup moins dans les infections bactériennes où d’autres mécanismes interviennent, faisant intervenir d’autres lymphocytes que les plasmocytes qui sont les producteurs d’immunoglobulines).

Il existe encore d’autres pistes : l’identification puis l’inhibition des gènes de la bactérie P. gingivalis qui sont à l’origine de la synthèse des gingipaïnes et ceux qui sont à l’origine de leur transport depuis l’intérieur de la bactérie jusqu’à sa surface.

En conclusion, c’est une nouvelle voie de compréhension de la physiopathogénie (processus) de la maladie d’Alzheimer. Il n’est pas présomptueux d’affirmer qu’avec Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis), on a mis le doigt – avec cette bactérie strictement anaérobie du sillon gingival et surtout de la parodondite – sur un facteur causal clef de cette maladie qui est un fléau mondial. Si les travaux de recherche n’ont pas encore permis aujourd’hui de proposer un traitement préventif ni curatif de cette maladie, de réels espoirs sont permis. Surtout, c’est une fois de plus et cette fois-ci avec un argument très fort, l’occasion de recommander l’adoption d’une hygiène bucco-dentaire efficace au quotidien, sans aucune défaillance. Est-il bien nécessaire de rappeler que les Français consomment moins de dentifrice et de brosses à dent par habitant que beaucoup d’autres pays ? Si quelques minutes passées à se brosser (correctement) les dents après chaque repas peuvent contribuer à éviter la démence (et peut-être d’autres maladies neuro-dégénératives), pourquoi s’en priver ?

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